肿瘤药上市申请又有新的指导原则！

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6月20日晚间，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则（征求意见稿）》（简称“技术指导原则”）。此次征求意见的时限是1个月。

这不是CDE首次就肿瘤药公布相关指导原则的征求意见稿。在上述文件发布时，有业内人士称，让人联想到2021年7月2日CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（征求意见稿）（简称“临床研发指导原则”）。

彼时，上述临床研发指导原则中提到：新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。有观点认为，肿瘤领域的me-too药（仿创药）没有出路了。

时隔一年，又一份肿瘤药相关指导原则征求意见稿出炉。CDE表示，这份文件旨在阐明当前对单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展单臂临床试验作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。

《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则（征求意见稿）》目录

尽管二级市场并未像去年一样出现异动，但多家国内药企向澎湃新闻记者表示，已经关注到这份征求意见稿，但对于企业可能产生的影响，也在讨论研究中。

近日，哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长马军教授在接受澎湃新闻记者采访时表示，靠单臂临床试验可以支持一款药首先附条件上市，加速一款药品的商业化进程，但结合CDE近两年发布的一系列指导原则，可以看到监管部门对单臂临床试验支持药物上市申请的要求越来越严格，短期可能对部分药企有所限制，长期看有利于国内医药行业的创新发展。

单臂试验（single arm trial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验，其对面是证明药物疗效的金标准——随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

CED在技术指导原则中介绍，从上世纪90年代初，一些国家的药品监管部门就开始采用依据SAT十分显著的有效性结果而予以附条件批准药物上市的监管决策模式。近年来，许多新药在临床研究早期阶段就显现出非常突出的有效性数据，因此，越来越多的研发企业希望采用单臂临床试验支持抗肿瘤药物的上市申请。

近几年，国内医药产业快速发展，其中肿瘤药是各大药企布局竞速的重点领域。马军教授向澎湃新闻记者介绍，在中国的抗肿瘤药研发领域，前十几年很多都是做单臂临床试验，包括热门的PD-1/PD-L1肿瘤药。对于药企来说，单臂临床试验花钱少，还能缩短新药的上市时间，更快实现产品的商业化，对这种模式是喜欢并欢迎的。

不过，SAT本身存在一定的局限性。此次技术指导原则就指出，其研究结果在反映肿瘤患者生存获益时，存在一定的不确定性。通过SAT支持批准药物上市时，必须要确保药物治疗获益大于自身不确定性所带来的风险。在药物研发过程中，申请人应严格把握的适用条件，并且科学地开展、实施SAT；而上市后，应该按照要求及早开展确证性研究，以确保患者获益。

对于单臂临床试验的要求，2021年底，国家药监局药审中心曾发布两个规范文件，一个是《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》，一个是《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》。

从国际来看，美国食品药品监督管理局（FDA）对于单臂临床试验的态度也在悄悄变化。今年4月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以压倒性的票数拒绝了一款治疗血液恶性肿瘤药物PI3K抑制剂，该药提交的就是基于单臂试验的数据，而FDA建议，需要用随机对照的研究数据来支持上市申请。

PI3K抑制剂是全球肿瘤药物研发的热门赛道，FDA在此次事件中的态度令业内感受到监管对单臂试验的态度也在收紧。在今年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur也曾表示，单臂试验在那些不能进行随机试验的疾病中很有必要，但现在过度依赖了。

马军教授指出，单臂临床试验用于药物审批最早就是开始于美国，最初是为了解决艾滋病领域缺少治疗药物的问题。近期，我们能看到一些靠单臂试验申请上市失败的案例，主要还是考虑到药品对患者的安全性和优效性问题。

《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》显示，2021年，药物临床试验登记与信息公示平台登记临床试验总量首次突破3000余项，较2020年年度登记总量增加29.1%，其中新药临床试验（以受理号登记的探索性和确证性临床试验）数量2033项，较2020年登记量增加38%。

《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》内容

从临床试验增加的数据可以窥见国内新药研发的繁荣景象，但报告并未显示诸多临床试验中有多少是SAT或者RCT。马军教授表示，过去，做单臂试验的肿瘤药很多是me-too药物。由于单臂试验本身存在一些问题，如它属于探索性研究，将来在药物的安全性和有效性或者联合用药上可能有一些问题，其可靠性始终存在一些质疑。因此，不论是这次的技术指导原则还是之前CDE提出以病人为中心和以有效性和安全性为中心的指导原则，都可以看到对单臂试验的适用情况提出了更为严格的要求。

此次技术指导原则提出了6个适用条件，包括研究人群无有效的治疗选择、试验药物作用机制明确、适应症外部对照疗效数据清晰、试验药物有效性突出、安全性风险可控以及罕见肿瘤。CDE在文件中也明确，上述单臂临床试验的适用条件，不是关键临床试验采用单臂研究设计的充分条件，即不是满足了上述条件就一定可接受SAT作为支持上市的关键性临床试验。

马军解释，此次的征求意见稿并不是把单臂临床试验的作用一刀切地否认，对于药企来说，并不是说再也不能做单臂试验，如一些罕见病肿瘤或者急需药物的肿瘤，仍然可以做单臂试验，以申请附条件上市，但想要推动这款药真正获批，还需要紧接着进行三期、四期的确证性研究，拿到总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等多方面的数据，证明该药的有效性和安全性。

“如果是泛肿瘤、大肿瘤或非罕见病的肿瘤，建议药企们还是走随机对照多中心试验支持下的正规上市流程。”马军教授分析，未来单臂临床试验支持肿瘤药上市申请或许会像日本、欧洲、美国等地一样会越来越严格，越来越少。对于药企来说，短期内看是一种限制，“花费更多”，但长期来看，这并不是打击创新，而是鼓励按照随机对照多中心的金标准去做研究，去推动真正的创新药研发和上市。

马军强调，对于真正做药的科学家来说，都明白靠单臂试验推动肿瘤药快速上市的时代过去了，现在要求大家必须有真枪实弹，要拿出来真正的创新药，最少也是改变结构的创新药，中国的生物制药逐渐走向成熟，这是一条必须走的路。