从刚出生不久即可观察到咖啡牛奶斑（CALMs），到随着年龄增长，皮肤、椎旁等部位出现体积日益增大的瘤体，甚至有影响认知和肿瘤恶化的风险……这类疾病是一大类罕见的累及神经、皮肤等多个系统的综合征，即神经纤维瘤病。

和目前大多数罕见病一样，神经纤维瘤病目前尚无法治愈。该类疾病主要被分为三型，包括神经纤维瘤病1型（NF1）、神经纤维瘤病2型（NF2）和神经鞘膜瘤病（SN ）。其中，神经纤维瘤病1型占全体NF的88.9%。

对大多数公众来说，或许从未看到过这样的患者；但对上海交通大学医学院附属第九人民医院副院长、整复外科主任李青峰教授来说，这类患者频繁地进入他的视线范围。

上海交通大学医学院附属第九人民医院副院长、整复外科主任李青峰教授。

近日，他在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）等媒体采访时谈起他诊疗过的神经纤维瘤病1型患者，“夫妻两人都患了该疾病，且身上有瘤体，所以他们从小就无法读书，也会被旁人歧视，最后他们只能选择和同类病人聚集起来、结婚生子繁衍后代，因此病友聚集越来越多。”

实际上，这类患者日常近乎“隐身”。“因为容貌和身体上的缺陷，他们难以走入公众的视野，没法真正融入到社会中，是真正被遗忘和不被接纳的一群人。”和这样的患者打交道太多次，在李青峰看来，对待他们不仅要“治病”，更需要“医心”。

5月17日是世界神经纤维瘤病关爱日。李青峰如是强调，“ 随着社会逐渐文明，我们开始对这些人群有了关注和关爱，所以才有了今天的‘关爱日’， 我认为‘关爱’二字意味着‘不要让他们再孤独’。”

1型神经纤维瘤病的全球新生儿中的发病率约为1/3000，约50%患者为家族性遗传突变，其余为散发型突变。不过，中国目前尚无该疾病的准确流行病学数据。

上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科副主任医师王智超对澎湃新闻（wwww.thepaper.cn）在内的媒体介绍道，1型神经纤维瘤病是遗传性疾病，它是由于NF1基因发生突变导致的常染色体显性遗传病，“这种遗传病从受精卵阶段发生突变，会影响整个全生命周期，由于它影响皮肤、神经系统、骨骼，大脑认知，因此会导致不同系统非常复杂的症状。”

这类患者由于各种系统发育异常，会导致自己长期生活与社会相对隔离，但是他们的医疗需求却是普通人的很多倍，也会因为瘤体导致寿命缩短，没有规范治疗的情况下比正常人缩短8-15年。

出现什么样的症状需要警惕？王智超提醒，NF1疾病有一个发展的周期，在不同时期需要关注的症状不一样。

第一，主要是斑，瘤体和系神经症状。儿童出生时发现身体和躯干上出现超过六块多发咖啡牛奶斑，就要高度怀疑是否有可能患有神经纤维瘤病。第二，整个发育过程中，如果出现全身多发皮下可触及结节，或者是明显的左右侧躯干不对称，这也需要高度重视。第三是症状，如果外形没有出现任何变化，但是却出现了不可解释的持续性疼痛和麻木，这也是值得被高度怀疑的症状。

另外值得关注的是，在美国、欧洲、日本等国家和地区，1型神经纤维瘤病已被认定为罕见病。此前的2018年5月，国家卫健委、科技部、工信部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部委联合公布《第一批罕见病目录》，121种疾病纳入目录，这被视为中国罕见病诊疗与保障工作的里程碑事件。不过，1型神经纤维瘤病未被纳入上述《第一批罕见病目录》。 

实际上，作为全国知名的神经纤维瘤病诊疗专家，李青峰早在国家第一批罕见病目录征集的时候，即通过相关渠道反映希望将这一疾病纳入目录。然而，考虑到彼时国际上还没有针对该疾病的有效药物诊疗措施等因素，最终未在优先纳入之列。

据王智超透露，第二次罕见病目录征集过程中，他们对九院十几年诊疗经验和患者诉求进行了系统性地整理，也已经递交给国家有关部门，“希望第二次能够让神经纤维瘤病入选目录，入选目录之后，会在患者就医、社会认知度等多方面有很大提升，会帮助这些患者困境。”

李青峰也补充道，由于患者父母通常和社会处于相对隔离的状态，这就决定他们的经济能力非常有限，“我们如果能够把它纳入基本医保目录范围，意义也将非常重大的。”

罕见病的延迟诊断问题极为普遍，1型神经纤维瘤病也不例外。

王智超介绍，由于该疾病的罕见性，在很多首诊患者中，通常是由患者的首发症状去对应科室进行检查。如果患者以咖啡斑为主就诊，他首先在皮肤科就诊。如果患者的症状是皮下或者皮肤上小结节，他可能就诊外科。“但由于症状是逐渐出现的，并且是一个复杂的综合体，所以在早期就诊容易存在误诊、漏诊现象。”

上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科副主任医师王智超。

如何做到及时正确的诊断只是第一个难题，一旦诊断完毕，则会直接指导整个医疗服务进入下一个非常具有针对性的治疗环节，这就继续迎来第二个难点，“很多治疗药物是抑制瘤体生长的，如何在治疗肿瘤和孩子生长发育间找到平衡点，是一个亟待解决的医学问题。”

第三个难点则是，除了显著瘤体（丛状神经纤维瘤）外，对于1型神经纤维瘤病的其他表现，目前基本上无药可治。也就是说，患者的可选项单一，既往除了手术减瘤性切除之外，医生的“工具箱”里没有其他更好的办法解救他们。

当地时间2020年4月10日，美国食品和药物管理局（FDA）批准一款用于1型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者的药品。“2020年，国际上有孤儿药上市，这是‘从0到1’的突破。”王智超如此评价道。

李青峰也谈到，“目前，第一款药物有了，会给这些病人带来福音。如果他们能够尽早了解干预治疗，就能够受到病情最小的伤害，这是一种需要长期和医生合作来治疗的疾病。”

值得一提的是，得益于国家赋予“医疗特区”——海南博鳌乐城的“国九条”政策，此前的2021年3月，在李青峰团队的帮助下，博鳌超级医院也实现了创新药物的落地。

不过，李青峰也对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，第一个药物突破是人类科学的进步，以后还会有其他药物陆续进入这个领域。“这都会把神经纤维瘤病带入到全新的治疗阶段，让它可能发展成为一个不那么影响患者未来的疾病。”

他强调，神经性纤维瘤病的表现形式丰富，“任何一个临床治疗方法都需要有临床前瞻性研究的过程，通过这些研究我们会提出更多的综合治疗方法，因为对这样一个疾病来说，药物是主要的，但它肯定不是所有和全部。”

李青峰表示，其团队目前一方面是加强机制研究，为未来找到更多治疗药物和方法，第二则形成序列治疗，“就是针对各方面，使这个药物能够发挥出更强作用，也使我们原来的治疗方法，在这个药物辅助下能够达到更好的效果。”

王智超也类似谈到，如何治疗1型神经纤维瘤病的其他表现，让患者有更多的治疗选择，“实现从‘1到100’的突破，这是我们要攻破的难题。”

需要重视的是，目前神经纤维瘤在国内仍然存在着巨大的诊疗困境。

王智超表示，最大的瓶颈主要在于两个方面。第一方面，万变不离其宗是临床实践方面，现在国内针对NF1治疗大中心都在北上广。但NF1的病人更多是分布在山区、乡村，社会欠发达地区，如何让治疗和患者能够更好匹配和对接，是目前存在的瓶颈。

第二方面是科研，“这个疾病的认知度非常低，在我们开展这个疾病这么多年工作基础上，国家和整个科学界对于这个疾病的重视程度仍然不足。”王智超等人此前统计，截至2020年底，就1型神经纤维瘤病立项的国家级科研项目不过10余项，经费总计约几百万。“在这种困境下，这个疾病研究和诊疗方案上可能很难有大的突破。”

王智超认为，更多科研工作者和科研经费向这个疾病倾斜，可能是未来更进一步的前提，“因为有了更多科研工作者从不同角度去阐释这个疾病的机理、研发药物，才能推动中国在这个疾病诊疗领域走在前面，为患者提供更好的治疗方式。”

王智超还对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，作为罕见病，这样疾病之前在国内并没有完善的研究体系。“所有的研究是依据国外建立体系，我们做追随性研究。”但他强调，由于现在所有研究体系，包括细胞、动物都是依托于国外数据和样本建立的，所以这对药物和研究为中国患者服务造成了一定障碍。

他介绍到团队近年进展，“我们依托团队数据，首先建立了三株中国患者遗传背景来源细胞系，来支持研究中国患者、服务中国患者特点。第二，我们依托中国患者突变高频图谱，构建了中国患者高频突变的，特有转基因小鼠模型，整个试药过程更加符合中国患者特点，而不是做‘拿来主义’，也就是对国外患者有效就直接上到中国患者身上，从而避免对中国患者带来的潜在风险。”

王智超表示，1型神经纤维瘤病目前不能根治，现在有创新药物，更多是帮助疾病控制在一种相对可控制的范围内，把这个疾病变成像高血压、糖尿病一样的慢性病，让患者与该疾病共存，提高生存质量和帮助社会功能的恢复。“不过，我们最终目标还是希望能够获得更好的医疗手段。”他以基因治疗为例谈到，“这个技术目前在实验室可行，但是用到人体上还有很长的路，但我觉得完全治愈是未来的努力方向。”

李青峰则强调要警惕一种想法，即唯根治论是一叶障目的，“片面地认为不能根治就没有意义，可能会让很多人丧失最佳治疗时机。”

他指出，1型神经纤维瘤病的疾病表现是非常丰富的，临床上也有很多种方法可以对疾病进行干预。在所有方法治疗中，最为困难的是两种情况，“一种情况是无法用手术治疗这个部位，这个部位用手术治疗可能风险非常大，或者切除困难；第二种是有一些我们手术做了切除，但又会复发。”

李青峰认为，创新药物的出现不但让无法手术的人能够治疗，还可以减少复发。“在一些早期药物应用中，能够阻止损害性瘤体增长，这是我们首要达到的目标，患者就不需要接受一些大的手术治疗。”

他同时提到，在其他综合治疗中，他们则希望它能够变成如同慢性病一样的存在。“神经纤维瘤在没有发生恶变情况下是良性的，对一个人的影响几乎是没有的，只有当体积增长到一定的时候，对一些重要器官组织产生压迫的时候，才会引起一些损害和问题。”

因此他提醒，“我们不一定是要追求完全根治，不能因为不能根治而否定治疗的意义，实际上全程治疗是具有十分积极的意义。”

李青峰同时谈到，作为医生，要做到三个“早”。第一个是早诊断，让医生、病人甚至他所在的社区了解信息。第二个是早干预，由于这个瘤体是逐渐长大的，我们需要及时配合有效的、最新的药物、激光、手术等多种治疗手段来干预。早干预可以避免瘤体生长，避免因容貌变形导致被社会隔离。第三个是早辅导，希望社会有心理义工辅导人员为帮助患者及其家庭来做心理上的健康维护。

“如果能够做到这三个‘早’，从这个疾病特点来说，我们相信病情进展可以减到最轻，对患者的生活和心理影响会降到最低。”李青峰还强调，同时还有一个“3+1”，即患者在这个疾病发展过程中更早和医生团队合作。“我们可以根据现在药物的研发进展，及时匹配上最有效，最新的治疗方法和药物。”

李青峰最后总结道，关于1型神经纤维瘤病的治疗，关键的第一点是让病人获得如何就医的信息；第二，医院作为供给方能够提供完整有效的治疗方法。而这两者同样重要。

“在医疗方提供不了最好的医疗治疗的时候，可能会让患者及其家庭失去一些治疗信心，这样就做不到我们说的‘三个早’和达到和患者孩子共同成长的‘3+1’的目标。”李青峰坦言，医疗的供给方目前仍然是短板。

据悉，为解决这一短板，除不断研究以获得更好的治疗方案之外，李青峰等人计划在国内重点地区和城市建设8-10个同质化诊疗中心。“通过同质化诊疗中心，我们就能够克服我们最大的困难障碍点之一。”